90%高纯鱼油大讲堂：第十讲
摘要：对于心血管病、2型糖尿病和代谢综合征患者，在低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血压、血糖等传统危险因素控制达标后，患者大血管事件（心肌梗死、脑卒中）以及微血管事件发生率仍然较高，统称为心血管剩留风险，不容忽视。
不容忽视的心血管剩余风险 10
Current Medical Research & Opinion，Vol. 26, No. 4, 2010, 907–915 & Clinical Therapeutics, 2007,29(7):1354-1367.
近60年来，对心血管疾病危险因素的综合控制取得了显著成效。然而，对于心血管病、2型糖尿病和代谢综合征患者，在低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血压、血糖等传统危险因素控制达标后，患者大血管事件（心肌梗死、脑卒中）以及微血管事件（视网膜病变、肾脏病变及周围神经病变）发生率仍然较高，统称为心血管剩留风险。因此，在控制传统危险因素的同时，对心血管剩留风险进行干预和管理，有望进一步降低心血管事件。
看看那些剩余的心血管风险吧！
血脂异常的心血管危险除了与LDL-C相关之外，还与高甘油三酯（TG）水平以及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）相关。在2型糖尿病和代谢综合征患者中，高TG和低HDL-C常伴随存在，这种特征的血脂异常被称为致动脉粥硬化性血脂异常，是他汀类药物降低LDL-C后，心血管剩留风险中的重要因素。
高甘油三酯血症致动脉粥样硬化血脂异常的作用机制
高甘油三酯是致动脉粥样硬化性血脂异常病理生理机制中的核心因素。高甘油三酯血症致动脉粥样硬化可能与小而密LDL（sLDL）增多、极低密度脂蛋白（VLDL）残粒增加、乳糜微粒残粒增加以及HDL-C降低，凝血纤溶系统改变等因素有关。
当TG＞1.70mmol/L时，具有较强致动脉粥样硬化作用的sLDL水平升高；而大颗粒HDL含量减少，具有抗动脉粥样硬化作用的HDL成熟代谢过程受阻。
sLDL难被LDL受体识别，经正常途径清除不充分，且sLDL易被氧化成具有内皮毒性的氧化低密度脂蛋白（oxLDL），优先被巨噬细胞吞噬变为泡沫细胞，构成动脉粥样的脂质条纹和斑块的脂质核心。
因此，如果循环中的LDL主要由小而密颗粒组成，冠心病的风险就会升高。
高甘油三酯血症的本质是体内sLDL增加、极低密度脂蛋白（VLDL）残粒和/或乳糜微粒残粒增加。
高甘油三酯血症致动脉粥样硬化血脂异常的临床证据
胆固醇、复发事件和普伐他汀对缺血性疾病的长期干预合并分析表明，高TG是他汀治疗病人发生心血管事件的危险因素，提示高TG是心血管剩留风险的重要因素之一。《2012血脂相关性心血管剩留风险控制中国专家共识》指出，即使他汀治疗使LDL-C得到最佳控制（<1.8mmol/L，70mg/dl），高TG（≥2.26mmol/L，200mg/dl）的患者发生主要心血管事件的风险仍较TG<2.26mmol/L的患者增加27％。因此，他汀时代的病人仍剩留较高心血管事件风险，TG水平升高是其重要因素之一。
Omega-3脂肪酸主要包括二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳己烯酸（DHA），两者为深海鱼油的主要成分。Omega-3脂肪酸通过调节VLDL和乳糜微粒代谢降低血清TG水平，并有轻度升高HDL-C水平的作用。其效果与使用的剂量及基础TG水平有关。当血TG正常时该药几乎没有降脂作用，若血TG>2.26mmol/L，应用Omega-3脂肪酸（4g/d，注：这里的提到的均指高纯度Omega-3鱼油）治疗可使TG降低30％。该药可与贝特类或他汀类合用。Omega-3的不良反应少，耐受性良好。
高纯度Omega-3鱼油降TG的临床证据
临床研究一：
美国的Louisville动脉粥样硬化和代谢研究中心在一项关于90% omega-3乙酯高纯深海鱼油（以下简称90% Omega-3）+辛伐他汀组合治疗（COMBOS）的扩展性研究中，对90% Omega-3配合辛伐他汀共同使用的长期疗效及安全性进行了评估。
此研究发表在2010年的Current Medical Research & Opinion，Vol. 26, No. 4, 2010, 907–915
l 研究对象和方法
COMBOS研究招募的受试者，为连续使用8周他汀治疗后，LDL-C水平不高于NCEP ATP III治疗目标10%，但200 mg/dL<TG＜500 mg/dL（2.26 mmol/L<TG＜5.64 mmol/L)。受试者们被随机分配至各研究组，进行第一阶段的研究。该阶段，受试者除继续接受他汀的治疗外，还分别再接受持续8周90% omega-3每日 4g的治疗或相同剂量的安慰剂治疗。唯有完成上述治疗的患者才有资格参与一项长达两年的扩展性研究。
在此扩展性研究中，曾在上一阶段研究中接受安慰剂+辛伐他汀治疗的患者现在转变为接受90% Omega-3+辛伐他汀治疗（“转变者,Switchers”）；而曾经在前一阶段研究中接受90% Omega-3+辛伐他汀治疗的患者在扩展性研究阶段则继续使用该疗法（“未转变者,Non-switchers”）。
l 研究结果和结论
扩展性研究进行了4、12、24月后的血脂检测报告
a:转变者（Switchers）与未转变者(Non-switchers)之间的比较
b:单位的转化，从mg/dL 到 mmol/L,
在第一阶段的研究结束后，未转化组的Non-HDL-C与转化组相比下降更明显（未转化组：136.6到126.6mg/Dl;转化组：143到140mg/dL）。在研究的第二阶段及扩展性研究中，所有受试者的non-HDL-C在4个月、12个月及24个月后分别下降了-8.3%, -7.3%, -8.9%, 而转变组由于该阶段研究开始时，平均non-HDL-C、TG等高于未转化组，因此在接受omega-3的治疗后，下降幅度明显更高。从长远来看，90%Omega-3乙酯高纯深海鱼油对于血脂异常的患者有持续降低non-HDL-C和TG的作用，且基本没有不良反应。由此可知，在他汀基础上联用omega-3对于心血管残余风险有非常良好的控制作用。
临床研究二：
由Michael H. Davidson博士率领的团队在美国芝加哥、纽约等地的医学中心展开了关于鱼油联用辛伐他汀治疗高甘油三酯血症的临床研究。
此研究的结果发表在Clinical Therapeutics, 2007,29(7):1354-1367.
l 研究对象和方法
该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行对照研究。254名受试者在研究开始前均已接受了超过8周的他汀类药物的稳定治疗，其平均空腹TG水平介于200 mg/dL与500 mg/dL之间，且低密度脂蛋白胆固醇水平略高于（不超过10%）NCEP ATP III的目标值。本研究方案中，最初8周受试者需接受开放标签式的辛伐他汀治疗（40mg/日）并遵循膳食建议，随后8周将随机接受双盲90% Omega-3乙酯高纯深海鱼油（4g/日）+辛伐他汀（40mg/日）治疗或安慰剂+辛伐他汀（40mg/日）治疗。对主要结果的测量主要依据非-HDL-C从基线水平起至治疗结束时百分比发生的变化。
l 研究结果和结论
至治疗结束时，联用90% Omega-3高纯深海鱼油研究组相对安慰剂组，甘油三酯平均下降29.5%，降甘油三酯效果为安慰剂组的4.6倍，降低极低密度脂蛋白效果为安慰剂组3.8倍，整体血脂控制情况由于安慰剂组。
反观联用的安全性指标，两组间均无显著差异，这类不良事件包括鼻咽炎(4 [3.3%])、上呼吸道感染(4 [3.3%])、腹泻(3 [2.5%])及消化不良(3 [2.5%])。各组之间不良事件的发生频率并无显著差异。不难看出，辛伐他汀联用90%Omega-3高纯深海鱼油能更有效安全并且全面控制血脂情况。